چالش های بالینی: NSCLC ALK مثبت امروز MedPage


سرطان ریه سلول کوچک (NSCLC) همراه با لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) تغییرات یک زیرگروه تهاجمی است که مربوط به استعمال دخانیات نیست و افرادی که مبتلا به این بیماری هستند به طور متوسط ​​10 تا 15 سال نسبت به بیمار معمولی مبتلا به NSCLC جوان تر هستند.

دکتر آلیس شاو ، مدیر جهانی آنکولوژی بالینی ترجمه در انستیتوی تحقیقات زیست پزشکی نووارتیس و مدیر سابق مرکز سرطان ، گفت: “این بیماران در تشخیص کاملاً مستعد ابتلا به بیماری متاستاتیک هستند و تمایل به گسترش متاستاتیک در مغز دارند.” قفسه سینه در بیمارستان ماساچوست در بوستون.

که در ALKNSCLC مثبت ALK ترکیب ژن به ژن دیگر مرتبط با میکروتوبول اکینودرم ، پروتئین مانند 4 (EML4) ، تولید یک پروتئین ALK منحصر به فرد که باعث رشد غیر کنترل شده و غیر طبیعی سلول می شود.

شاو گفت: “ما آن را در حدود 4-5٪ از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک خود مشاهده می کنیم ، بنابراین این قسمت کوچکی از این پای است.” صفحه امروز. وی افزود: “اما تعداد بسیاری از بیماران بدون سرطان ریه كوچك وجود دارد كه حتی 4 تا 5٪ نیز هنوز تعداد كاملاً بالایی از بیماران هستند. و این فقط در ایالات متحده نیست ، بلكه در سراسر جهان است.”

توسعه روشهای درمانی هدفمند برای ALKNSCLC مثبت در ده سال گذشته تأثیر قابل توجهی در تاریخ طبیعی بیماری داشته است. به گفته شاو ، در صورت عدم وجود درمان های هدفمند ALK ، ALK-بیماران مثبت با NSCLC تحت شیمی درمانی سیتوتوکسیک قرار گرفتند و بقای کلی آنها از 12 تا 16 ماه بود.

شاو گفت: “و به یاد داشته باشید ، اینها معمولاً سیگاری های جوان و هرگز سالم نیستند كه با سرطان ریه متاستاتیک مقابله می كنند ، بنابراین در آن زمان این شانس بسیار ناخوشایند بود.” “اکنون آنچه در بسیاری از مطالعات مشاهده کرده ایم این است که بیماران مبتلا به این نوع سرطان ریه به طور متوسط ​​5 سال بیشتر عمر می کنند ، برخی مطالعات به طور متوسط ​​8 سال عمر می کنند. بنابراین این روشهای درمانی ALK نتایج را به طور قابل توجهی بهبود می بخشد.

اولین مورد از این روشهای درمانی هدف داروی مهارکننده ALK کریزوتینیب (Xalkori) بود که در سال 2011 تصویب سریع FDA را برای درمان بیماران با پیشرفت موضعی یا متاستاتیک دریافت کرد. ALKNSCLC مثبت و کاملاً تا سال 2013 تأیید شده است.

شاو گفت ، كریزوتینیب “فوق العاده خوب” عمل می كند. “نرخ پاسخ بالایی وجود داشت و در آن زمان بقای متوسط ​​بدون پیشرفت بود [PFS] در محدوده 9 تا 10 ماه کاملاً خوب بود ، که در سرطان ریه سلول کوچک نیز بسیار خوب است. بنابراین این واقعاً به بسیاری از بیماران در آن زمان امکان می دهد از داروی کریزوتینیب بهره مند شوند. “

شاو توضیح داد ، از آن زمان به بعد ، تحقیقات در مورد مکانیسم مقاومت در برابر کریزوتینیب و همچنین شناسایی بیمارانی که جهش در آنها داشته است ، آغاز شده است. ALK که باعث مقاومت در برابر کریزوتینیب می شود. این امر به توسعه بازدارنده های ALK نسل دوم – الکتینیب (Alecensa) ، سریتینیب (Zykadia) و بریگاتینیب (Alunbrig) دامن می زند.

شاو گفت: “همه آنها از crizotinib قدرتمندتر هستند و می توانند بر جهش هایی كه می توانند باعث مقاومت در برابر crizotinib شوند غلبه كنند.” “و آنها به سرعت به درمانگاه منتقل شدند.”

در سال 2014 ، سریتینیب تأیید سریع را به عنوان یک درمان خط دوم برای بیماران مبتلا به متاستاز دریافت کرد ALKNSCLC مثبت و در سال 2017 بر اساس نتایج مطالعه ASCENT فاز III به عنوان درمان خط اول تأیید شد.

همچنین در سال 2017 ، الکتینیب به عنوان یک درمان اولیه بر اساس نتایج مطالعه ALEX فاز III در مقایسه الکتینیب با کریزوتینیب تأیید شد. بریگاتینیب به عنوان اولین روش درمانی تاییدیه FDA را دریافت کرد ALKبیماران مثبت با NSCLC در اوایل امسال بر اساس نتایج یک مطالعه ALTA-1L مرحله III.

دکتر خوزه پاچکو از دانشکده پزشکی دانشگاه کلرادو در آرورا گفت: “در حال حاضر ، الکتینیب معمولاً عامل ارجح در خط مقدم است.” صفحه امروز. “ما می دانیم که بریگاتینیب تأیید شده است ، اما الکتینیب قبل از بریگاتینیب در ردیف جلو منتشر شد و ما می دانیم که بسیار خوب کار می کند ، همه با آن آشنا هستند ، در CNS کار می کند [central nervous system] خوب ، و هیچ شواهد قانع کننده ای وجود ندارد که بریگاتینیب در مطالعات متقاطع بهتر از الکتینیب عمل کند. و الکتینیب بسیار خوب تحمل می شود. “

شا گفت ، با این حال ، بیماران هنوز قادر به استفاده از الكتیبینب و سایر مهاركننده های نسل دوم نیستند. “یک مهار کننده نسل سوم ALK – لورلاتینیب (Lorbrena) – ایجاد شده است و به طور خاص برای نفوذ به مغز در سطوح بالا و همچنین غلبه بر همه این موارد شناخته شده طراحی شده است. ALK جهش های مداوم که بازدارنده های نسل دوم نمی توانند ایجاد کنند. “

در سال 2018 ، لورلاتینیب تأیید FDA را ، براساس مطالعه مرحله دوم ، برای بیماران مبتلا دریافت کرد ALKNSCLC مثبت که به crizotinib و حداقل یک مهار کننده ALK دیگر برای بیماری متاستاتیک تبدیل شده است یا بیماری آن به عنوان اولین درمان بازدارنده ALK برای بیماری متاستاتیک به الکتینیب یا سریتینیب پیشرفت کرده است.

اخیراً ، مطالعه CROWN Phase III ، که توسط شاو در بیمارستان عمومی ماساچوست انجام شد ، نشان داد که لورلاتینیب به عنوان درمان خط اول برای پیشرفته از کریزوتینیب برتر است ALKNSCLC مثبت

در مطالعه ای بر روی 296 بیمار ، شاو و همکارانش یک سال بروز PFS 78٪ با لورلاتینیب را نشان دادند ، در حالی که 39٪ با کریزوتینیب (HR 0.28 ، 95٪ CI 0.19-0.41). شایعترین عوارض جانبی با لورلاتینیب چربی خون ، ادم ، افزایش وزن ، نوروپاتی محیطی و اثرات شناختی بود و با عوارض جانبی درجه 3 و 4 بیشتر از کریزوتینیب همراه بود.

شاو گفت: “مورد دیگری كه تأكید كردیم این بود كه فعالیت CNS در این دارو در خط مقدم كاملاً چشمگیر است و ما انتظار داشتیم كه این كارآیی بعد از خرابی مهاركننده های ALK قبلی باشد.” “بنابراین ما کار زیادی انجام دادیم تا میزان پاسخ داخل جمجمه ، میزان پیشرفت داخل جمجمه را بررسی کنیم و کاملاً عمیق است که لورلاتینیب می تواند متاستازهای مغزی را درمان کند و همچنین از پیشرفت متاستازهای مغزی جلوگیری کند. این یک یافته بسیار مهم است ، به ویژه در جمعیت بیمارانی که بسیار مستعد متاستاز مغزی هستند. “

به طور خاص ، محققان دریافتند که در میان مبتلایان به متاستاز قابل اندازه گیری در مغز ، 82٪ بیماران لورلاتینیب در مقابل 23٪ crizotinib پاسخ داخل جمجمه ای داشتند و 71٪ افراد گروه lorlatinib پاسخ داخل جمجمه ای کامل داشتند.

“مقایسه بین مطالعات متقابل نشان می دهد که لورلاتینیب بهتر است [than the other ALK inhibitors] اما این مقایسه ها در مطالعات مقطعی است که دارای مشکل است زیرا همان جمعیت بیمار نیستند. “با این حال ، وی افزود ، برخی از عوارض جانبی مرتبط با لورلاتینیب وجود دارد که ممکن است تحمل سایر مهارکننده های ALK را مختل کند.

پاچکو گفت: تورم و نوروپاتی محیطی شاید دو شایع ترین چیزی است که بیماران از آن شکایت دارند و بزرگترین دلایل کاهش دوز هستند. “این همچنین می تواند برخی از عوارض جانبی شناختی را ایجاد کند که در واقع با سایر مهارکننده های ALK مشاهده نمی کنید ، بنابراین این امر می تواند منجر به تردید در استفاده از آن شود.”

در مورد اینکه کدام یک از این داروها در خط اول ترجیح داده می شوند ، پاچکو پیشنهاد کرد که این دارو به مشخصات ایمنی و خصوصیات بیماری کاهش یابد.

پاچکو گفت: “به عنوان مثال ، اگر بیمار فشار خون بسیار بدی داشته باشد ، احتمال دارد از بریگاتینیب استفاده کند ، زیرا ممکن است در فشار خون بالا دچار مشکل شود.” “و اگر بیمار قبلاً دارای نوروپاتی محیطی باشد ، احتمالاً کمتر از لورلاتینیب استفاده خواهد کرد. بنابراین تصمیم گیری ما با توجه به مشخصات عوارض جانبی – که برای بیمار خاص بهترین است – و برخی از ویژگی ها هدایت می شود. بیماری مانند وجود یا عدم وجود متاستاز CNS یا علائم متاستاز CNS ، زیرا لورلاتینیب ممکن است از اثر بخشی CNS بهتری برخوردار باشد. “

از این به بعد ، شاو اظهار داشت كه گام های بعدی لزوما تولید داروی نسل چهارم نیست ، بلكه شناخت بهتری از سازوكار مقاومت در برابر لورلاتینیب است.

وی با بیان اینکه چندین آزمایش بالینی فاز I آغاز شده است ، گفت: “من گمان می كنم كه بیشتر این مقاومت تحت تأثیر آنچه كه استقلال ALK یا سازوكارهای مقاومت خارج سلولی می نامیم باشد ، كه برای آن به درمانهای تركیبی نیاز خواهیم داشت.” با توجه به ترکیبات مختلف با لورلاتینیب ، مانند مهارکننده های MEK ، MET و SHP2 ، “همه اینها برای غلبه بر مقاومت در برابر لورلاتینیب” است.

افشای اطلاعات

شا گفت وی هزینه های مشاوره و سخنرانی از Blueprint Medicines و Foundation Foundation ، هزینه مشاوره از KSQ Therapyics ، کمک هزینه ای به م institutionسسه وی و هزینه مشاوره از Loxo Oncology and Turning Point Therapy، هزینه مشاوره از Bayer دریافت کرده است. ، Natera ، Takeda ، EMD Serono ، داروخانه های Syros ، داروسازی Chugai ، آشیل درمانی و ArcherDX ، کمک های مالی به موسسه آن ، هزینه های مشاوره و هزینه های سخنرانی از Ignyta ، کمک های مالی به موسسه آن و هزینه های مشاوره پرداخت شده است. داروسازی ARIAD ، هزینه های سخنرانی از طرف Guardant Health ، هزینه مشاوره ، هزینه سخنرانی و مشاوره از Servier ، کمک هزینه های پرداخت شده به موسسه آن ، هزینه مشاوره ، هزینه سخنرانی و هزینه مشاوره مشاوره از Genentech-Roche و دریافت کمک هزینه ای که توسط Novartis استخدام شده و دارای سهام آن است

پاچکو هزینه مشاوره از AstraZeneca و Novartis ، هزینه از Takeda و بودجه تحقیقاتی از Pfizer دریافت کرده است.


منبع: kaheshvazn-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>