پنل FDA از Entresto ، اسپیرونولاکتون برای استفاده گسترده تر با فرکانس بالا پشتیبانی می کند


مشاوران FDA پس از دو روز بحث در مورد اولین داروهای تأییدشده احتقان کسری قلبی (HFpEF) تأیید شده ، به نفع هر دو رای دادند ، اما نه دقیقاً HFpEF.

در عوض ، اعضای کمیته مشورتی FDA در مورد داروهای قلبی عروقی و کلیوی می گویند که آنها می خواهند نشانه هایی برای ساکوبیتریل / والسارتان (Entresto) و اسپیرونولاکتون آنتاگونیست گیرنده مینرالکورتیکوئید (Aldactone) ، که محدوده متوسط ​​باریک را تعیین می کند ، ببینند. دفع (EF) – شاید 45٪ تا 55٪ یا 57٪ یا به سادگی “کمی کاهش یافته” باشد.

علاوه بر این ، عدم تمایل به تأیید نشانه ای برای HFpEF به خودی خود فقط یا حتی اساساً بر این واقعیت استوار است که آزمایشات با هر دو عامل ، نقاط پایانی اولیه خود را از دست داده اند.

Sakubitril / valsartan

هیئت مشاوره تقریباً به اتفاق آرا (12 “بله” به یک “نه”) رای داد که اندیکاسیون ساکوبیتریل / والسارتان را فراتر از نارسایی قلبی مصوب فعلی با کسر تخلیه کاهش یافته (HFrEF) گسترش دهد.

متقاضی ، Novartis ، پیشنهاد کرد که این نشانه گسترده به شرح زیر باشد: عرف.

با این حال ، شرکت کنندگان در بحث در رد استفاده از اصطلاحات “رزرو شده” برای توصیف گروه دارای پتانسیل بهره مندی از یک دستورالعمل گسترده تر ، اتفاق نظر داشتند.

این نرم افزار بر روی مطالعه PARAGON-HF متمرکز است ، که هدف اصلی خود را در کاهش بستری شدن HF و مرگ قلبی عروقی با ساکوبیتریل / والسارتان در مقابل والسارتان به تنهایی در کسانی که EF بطن چپ 45٪ یا بالاتر دارند از دست داده است (RR 0.87 ، پ= 06/0)

“ایده جدایی موفقیت یادگیری از پ مقداری که کمتر از 0.05 باشد یا بیشتر از آن ، هیچ قانونی در قانون ، به طور طبیعی ، فدرال یا در مقررات وجود ندارد و به سختی در کتابچه راهنما ذکر شده است ، “گفت: نورمن استوکبریج از FDA ، MD ، در افتتاحیه مباحث روز.

استوك بريج مثالهايي را ذكر كرد كه آژانس علي رغم يافتن نقطه پاياني خنثي ، داروها را تأييد كرده است ، مانند انالاپريل براساس نقاط انتهايي ثانويه پيشگيري از SOLVD و بيواليرودين (آنژيوماكس) بر اساس تركيب مطالعات BAT بعد از هاوك

بسیاری از کارشناسان گفتند که توالی اثر نسبی را از راه های مختلف درمان تسکین دهنده PARAGON-HF یافتند.

  • تجزیه و تحلیل مطالعه از پیش مشخص شده با اضافه کردن ویزیت های اورژانس بیمارستان که منجر به پذیرش در نقطه پایانی کامپوزیت اولیه نشد ، از نظر آماری از نظر معنایی منحرف شد ، به نفع ساکو بیتریل / والسارتان بود (RR 0.86 ، دو طرفه پ= 0.04)
  • تجزیه و تحلیل حساسیت محققان گزارش کرد که نقاط انتهایی اولیه تعیین نشده همین کار را انجام داده اند (RR 0.84 ، دو طرفه) پ= 0.01)
  • و جهت گیری مجدد مستقل FDA برای تأمین “اعتبار جزئی” برای رویدادهایی که به دلیل عمده اسناد از بین رفته اند ، نتایج را نیز به اهمیت آماری هدایت کرد (0.86 RR ، دو جانبه پ= 0.04)

راوی تادانی ، دکتر ، از بیمارستان ماساچوست و دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون ، گفت که وی بر اساس مجموعه داده های اضافه شده به مشخصات ایمنی عامل ، به گسترش شهادت رای مثبت داد. او شکنندگی را ذکر می کند پ ارزش در این است که فقط هفت نقطه نهایی اولیه اضافی نمونه را به مثبت تغییر می دهد.

و تعدادی از کارشناسان گفتند که قابل قبول بودن بیولوژیکی وجود دارد.

دو زیرگروهی که به نظر می رسد از تجزیه و تحلیل اولیه به طور قابل توجهی بهره مند شده اند ، زنان (که آستانه پایین EF برای آنها بالاتر است) و کسانی که دارای EF هستند در انتهای پایین آنچه HFpEF در نظر گرفته می شود (زیر میانگین 57٪ در مطالعه که شامل بیماران با EF ≥ 45 است).

دکتر جان مک موری از دانشگاه گلاسگو در اسکاتلند ، که PARADM را به عنوان یک محقق اصلی ارائه داد ، گفت: سایر داروهای عصبی هومورال ، مانند کندزارتان (آتاکند) و اسپیرونولاکتون ، همچنین در بیماران مبتلا به LVEF در HFpEF پایین مفید است. -HF

دکتر اسکات امرسون ، Ph.D ، زیست شناس از دانشگاه واشنگتن در سیاتل استدلال می کند ، با این حال ، این گروه 45 تا 57 درصد ممکن است به سادگی “بهترین بیماران مبتلا به HFrEF” باشد. وی گفت که به هیچ وجه متقاعد نشده است که این روند مزایایی برای HFpEF دارد. “ما در واقع فقط در مورد انتقال آستانه به آنچه HFrEF است صحبت می کنیم.”

این معانی کلیدی برای بحث کننده پل ریدکر ، MD ، MPH ، از بیمارستان بریگام و زنان در بوستون بود ، اگرچه او موافقت کرد که ترکیب PARAGON-HF با آزمایش PARADIGM-HF در HFrEF از مزایای برخی از گروه ها پشتیبانی می کند.

وی گفت: “كلمات مهمتر از آن است كه ما در اینجا به آنها اعتماد كنیم.” “کسر دفع حفظ شده طبیعی به نظر می رسد ، بنابراین شاید این کلمه ای نباشد که ما می خواهیم. من از حد پایین هنجار خوشم نمی آید ، زیرا واقعاً نمی دانم چیست. باید بگویم که من از طبقه متوسط ​​هم خوشم نمی آید ، زیرا فکر می کنم که جامعه بالینی مانند جامعه نارسایی قلبی همگام با این نیست. “

وی افزود: “كمی كاهش یافته ، من به عنوان یك كاردیوگرافی دقیقاً می دانم كه چیست.” “این محیطی است که می تواند ما را بر آن بگذارد که برچسب را به مکانی که دوست دارم بدون رفتن به جایی گسترش دهیم ، فکر می کنم داده ها بسیار کدر می شوند.”

با توجه به اینکه این آزمایشات دارای EF نبوده اند که توسط یک آزمایشگاه اساسی اندازه گیری شده است ، تعداد قابل توجهی از کسانی که در محدوده 45٪ تا 50٪ هستند ، توسط خواننده دیگری که معیارهای آزمون را برآورده می کند ، می تواند در محدوده 30٪ تا 40٪ باشد. PARADIGM-HF ، استفان نیسن ، متخصص بحث از کلینیک کلیولند ، گفت.

دکتر اسکات سولومون از بریگام و زنان و همکار تحقیق PARADIGM-HF اعتراف کرد که اندازه گیری های کسر جهشی به احتمال زیاد در برخی آزمایشگاه ها دارای انحراف استاندارد به اضافه یا منفی 5 درصد است.

وی گفت ، در یک آزمایش در گروه وی ، حدود یک سوم از 100 بیمار که در ابتدا در محدوده 40 تا 50 درصد EF از آزمایشگاه اصلی ذکر شده بودند ، هنگام پردازش توسط خواننده دیگر ، خارج از آن محدوده در نظر گرفته شدند. وی گفت: “این حتی تنوع بیولوژیکی بالقوه را نادیده می گیرد.” “در آنجا درجه ای از عدم دقت وجود دارد. ما با آن زندگی می کنیم.”

با این حال ، ریدکر استدلال می کند ، “این بهترین چیزی است که ما در اختیار داریم و بدیهی است که این روش استفاده از این دارو است ، زیرا در دنیای واقعی این روش اصلی برای اندازه گیری کسر دفع است.”

با یک دوره تعامل قابل توجه برای اثر درمان با کسر جهشی (پ= 0.035) و هیچ فایده ای در افراد با متوسط ​​EF مشاهده نشد ، نیسان موافقت كرد كه EF باید در تجویز ساكوبیتریل / والسارتان نقش داشته باشد.

“اگر همه تجزیه و تحلیل ها را بررسی کنید ، مهم نیست که چگونه آنها را قطع کنید ، صرف نظر از جنسیت یا هر چیز دیگر ، هرچه کسر جهشی پایین تر باشد ، منفعت بیشتری که در PARAGON می بینید بیشتر است. شواهد زیادی وجود ندارد. که واقعاً به نفع HFpEF است “. “وقتی آن خط را درست می کنی ، واقعاً سخت است ، اما من با تجزیه و تحلیل موقت متقاعد شدم که آنجا چیزی در جریان است.”

استوكبریج گفت كه آژانس “راهی منطقی برای توصیف طیف نارسایی قلبی ایجاد خواهد كرد ، اما روش كاهش یافته و كاهش یافته احتمالاً توصیف چندان مفیدی نیست.”

تنها رأی مخالف رئیس کمیسیون جولیا لوئیس ، دکتر ، متخصص نفرولوژیست در مرکز پزشکی Vanderbilt در نشویل ، بر روی تعدادی از نگرانی ها متمرکز بود: فقدان داروهای قبلی که برای HFpEF کار می کنند ، اما این مطالعه مستقیماً HF و افت فشار خون در طبقه متوسط ​​را به عنوان یک عارضه جانبی که می تواند آسیب برساند ، هدف قرار دهد.

اسپیرونولاکتون

در روز دوم بحث ها ، همان هیئت در نظر گرفت که اندیکاسیون اسپیرونولاکتون را فراتر از HFrEF به HFpEF گسترش دهد.

هیئت مدیره مجدداً به برخی از موارد گسترش یافته رأی مثبت داد ، اما با اطمینان کمتری: هشت نفر رأی مثبت دادند ، چهار نفر رأی ندادند (دوباره لوئیس ، به همراه نیسن و دو آماری که در هیئت بودند) و یک رای ممتنع (ریدکر).

به نظر نمی رسد که شکست TOPCAT تا حدی به دلیل نتایج ضعیف اسپیرونولاکتون در میان 49٪ شرکت کنندگان در سایت های اروپای شرقی (روسیه و جورجیا) باشد ، در حالی که دارونما با 18٪ بیش از حد برای نقطه پایانی اصلی در سایر شرکت کنندگان از آمریکای شمالی و جنوبی فراتر رفته است.

بروز حوادث اولیه در اروپای شرقی به طور کلی در حدود یک پنجم در آمریکا است و برای دارو دارو راه اشتباهی را طی کرده است (HR 1.10 در مقابل 0.82). مرگ قلبی عروقی در این منطقه نیز با اسپیرونولاکتون شایعتر است (HR 1.31 در مقابل 0.74).

حذف چنین منطقه وسیعی از داده های در نظر گرفته شده برای یک دارو بی سابقه است ، اما استوکبریج گفت تصویب ticagrelor (بریلینتا) برای پیشگیری پس از سندرم حاد کرونر ، آمریکای شمالی را مستثنی کرده و به داده های بقیه جهان متکی است.

خصوصیات شرکت کنندگان از اروپای شرقی متفاوت بود – جوان تر بودن ، بیشتر اوقات با سابقه بیماری عروق کرونر قلب یا درمان آسپرین ، و کمتر ورود به آزمایش بر اساس افزایش سطح پپتیدهای ناتریورتیک – آنها بسیار کمتر از انتظار می رود سطح گروه دارونما (2.3 در مقابل 12.6 در هر 100 بیمار سال) و سیگنال های قوی از چسبندگی ضعیف دارو نسبت به شرکت کنندگان در ایالات متحده وجود دارد.

در حقیقت ، رهبران محاکمه TOPCAT ادعا می کنند که بسیاری از شرکت کنندگان در اروپای شرقی در واقع نارسایی قلبی ندارند و به دلیل انگیزه های مراقبت های مالی یا کیفیت ، به طور کلاهبرداری ثبت نام کردند. آنها می خواستند داده های مربوط به این منطقه اصلاح و یا دور ریخته شود و داده های مثبت از آمریکا باقی بماند.

با این حال ، “کوکوان لیو” ، زیست شناس FDA ، دکترای هشدار داد که دکتر تجزیه و تحلیل را ارائه می دهد ، “شواهد کافی برای نتیجه گیری در این دو منطقه به اندازه کافی متفاوت است که نباید نتایج کلی را به عنوان نقطه نهایی اصلی در نظر گرفت.” آژانس

تعامل بین منطقه و اثر درمان حتی از نظر آماری نزدیک نبود ((پ= 0.12) لو گفت ، همچنین بیمارانی که واجد شرایط آزمایش بستری قبل از HF بودند ، هیچ درمانی را در هیچ یک از مناطق نشان ندادند ، که این توضیح را تضعیف می کند که جمعیت های مختلف بین دو منطقه منجر به نتایج متفاوتی می شود.

وی افزود: “اگر اسپیرونولاکتون برای این نشانه تأیید شود ، می تواند نمونه ای از مدارک قابل تأیید باشد.”

این نگرانی بزرگی بود که به نقل از شرکت کنندگان در بحث درباره چگونگی رأی دادن ، همراه با عملکرد ضعیف کلی روند.

کسانی که به برخی از نشانه ها رأی مثبت دادند ، سعی کردند با ارائه نشانه ای فقط برای نقطه ثانویه بستری شدن در نارسایی قلبی ، شکاف را تغییر دهند ، که در مطالعه کلی بدون هیچ گونه بحث آماری خیالی سود قابل توجهی داشت (83/0 HR ، پ= 0.042).

باز هم نگرانی هایی وجود داشت که به کل HFpEF تعمیم نپذیرد اما با داشتن یک پایگاه داده بدتر ادامه یابد. در حالیکه افراد زیر 56٪ EF از اسپیرونولاکتون با نسبت خطر 0.78 بهره مند شدند (پ= 0.02) ، یک دوره تعامل ناچیز برای اثر درمان با EF وجود داردپ= 0.22).

ریدکر گفت: “مانند بسیاری از شما ، من بسیار نگران این هستم که نیمی از داده ها حذف شود. من فکر می کنم این کار نادرستی است ، اگرچه در این مورد من فکر می کنم نیمی از داده ها اشتباه است.” اگرچه وی ممتنع بود ، وی گفت: “من فکر می کنم با یک نقطه پایانی از نارسایی قلبی ، بستری شدن در افراد با کمی [EF]. اما مسئله این است که ما امروز هرگز این داده ها را ندیده ایم. “

ریدکر پیشنهاد کرد ، اگر FDA بتواند این داده های TOPCAT را با داده های RALES در بیماران با EF ≤ 35٪ ترکیب کند ، شاید این راه پیشرفت باشد.

دکتر سی. نوئل بایری مرز از مرکز پزشکی Cedars-Sinai در لس آنجلس ، در توضیح توضیح به نشانه ای براساس نقطه پایانی ثانویه بستری شدن در نارسایی قلبی رأی دهید.

قابل توجه است که FDA خود برنامه HFpEF را آغاز کرده است ، زیرا نمی تواند شرکتی را پیدا کند که بخواهد آن را درخواست کند. TOPCAT توسط موسسه ملی بهداشت حمایت مالی می شود و اسپیرونولاکتون به صورت کلی از تعدادی از تولیدکنندگان در دسترس است.

FDA لازم نیست طبق توصیه های مربوط به تأیید کمیته های مشورتی خود عمل کند ، اما اغلب این کار را می کند.


منبع: kaheshvazn-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>