نقش گسترده تری برای مهارکننده های PARP در سرطان پستان؟


کمبود نوترکیبی همولوگ (HRD) بیشترین پاسخها را به بازدارنده PARP olaparib (Lynparza) در بیماران مبتلا به سرطان پستان سه برابر منفی (TNBC) ، از جمله بیماران فاقد خط زایا پیش بینی می کند (g)BRCA یا PALB2 جهش ، آزمایش بالینی کمی را نشان داد.

به طور کلی ، 18 مورد از 32 TNBC به درمان اولیه با اولاپاریب پاسخ دادند و HRD در 16 مورد از 18 تومور پاسخ دهنده وجود داشت. برخلاف خرد متعارف در مورد فعالیت مهارکننده های PARP در سرطان پستان ، بیشتر پاسخ ها در تومورهای بدون جهش در خط میکروب دیده می شود.

دکتر هانس پیتر ایکزدال از دانشگاه برگن در نروژ و همکارانش گفتند: “مونوتراپی اولاپاریب در صورت استفاده از بزرگ ، TNBC ، خط جوانه زنی یا کمبود منابع انسانی جسمی ، به میزان پاسخ بالایی منجر می شود.” سالنامه های آنکولوژی. “اگرچه سود مونوتراپی مهار کننده PARP در TNBC باید تأیید شود ، اما این یک روش بالقوه سازگار برای کاهش TNBC قبل از شیمی درمانی است.”

مشخص شده است که مهار کننده های PARP دارای فعالیت ضد توموری در سرطان پستان هستند gBRCA1 / 2 جهشهایی که اولاپاریب برای آنها FDA تأیید شده است. حدود 15٪ از درگاه های TNBC انتخاب نشده gBRCA1 جهش ، اما اکثر TNBC ها دارای یک بیان ژنی شبیه به آنچه در ناقلین دیده می شود ، هستند gBRCA1 جهش ها ، نویسندگان یادداشت می کنند.

علاوه بر این ، TNBC ها ممکن است حاوی سوماتیک باشند BRCA1 جهش ، BRCA1 تضعیف توسط هایپرمتیلاسیون پروموتر یا تغییر در خط جوانه زنی سوماتیک که بر ژنهای دیگر تأثیرگذار در ترکیب مجدد همولوگ تأثیر می گذارد ، ادامه داد. به طور کلی ، تا 80٪ TNBC ها ممکن است با HRD در ارتباط باشند.

“توجه داشته باشید BRCA1 متیله شده و gBRCA1نویسندگان گفتند: “TNBC های جهش یافته بیان ژن و پروفایل ایمنی را به اشتراک می گذارند و به نظر می رسد پس از شیمی درمانی کمکی نتایج مشابهی دارند ، که نشان می دهد HRD سوماتیک ممکن است همان فنوتیپ بیولوژیکی و پاسخ درمانی را همانند خط جوانه HRD در TNBC تحریک کند.”

بر اساس شواهد ، Eikesdal و همکارانش فرض کردند که مهار PARP در TNBC های درمان نشده در خارج از این تومورها با gBRCA1 / 2 عیوب. برای آزمایش فرضیه ، آنها شامل بیماران مبتلا به TNBC درمان نشده در یک مطالعه مرحله دوم برای ارزیابی رژیم های جدید برای بیماران مبتلا به سرطان پستان در مرحله II / III بودند. بیماران در گروه TNBC در تلاش برای دستیابی به جمع شدن تومور قبل از شیمی درمانی ، مونوتراپی اولاپاریب را به مدت حداکثر 10 هفته دریافت کردند.

تجزیه و تحلیل تومور قبل و بعد از درمان اولاپاریب شامل تعیین توالی DNA از پانل 360 ژن ، BRCA1 متیلاسیون پروموتر و BRCAنوست

همانطور که با ارزیابی بالینی و MRI تعیین شده است ، اولاپاریب در 18 بیمار از 32 بیمار (3/56 درصد) در گروه TNBC ، که به جز یکی از آنها پاسخ های جزئی داشته است ، به پاسخ های عینی دست یافته است. پاسخ ها در اندازه های مختلف تومور نشات گرفته است. استثنا از پنج بیمار مبتلا به gBRCA1 / 2 و gPALB2 جهش منجر به نرخ پاسخ عینی 51.9٪ (14 از 27 بیمار).

ده نفر از 18 بیمار پاسخ دهنده دارای یک خط جوانه زنی یا جهش های بدنی موثر بر HR بودند ، در مقایسه با یکی از 14 بیمار که به اولاپاریب پاسخ ندادند (پ= 0.008). این اختلاف همچنان قابل توجه است که بیماران مبتلا به جهش های ژرمینال حذف شوند (شش نفر از 14 در مقابل هیچ یک از 13 ، پ= 0.02). شش نفر از هشت بیمار دیگر که به اولاپاریب پاسخ دادند ، داشتند BRCA1 متیلاسیون پروموتر در سه از 13 بیمار که پاسخ ندادندپ= 0.03).

در مجموع ، جهش های HR (ژرمینال یا سوماتیک) و BRCA1 متیلاسیون متیلاسیون برای همه پاسخهای olaparib به جز دو پاسخ دارد. هیچ توموری نیز وجود نداشت BRCA1 متیلاسیون و خط جوانه زنی یا سوماتیک BRCA1 جهش

به گفته نویسندگان ، پانل 360 ژن انواع مختلف جهش های مرتبط با ترمیم آسیب DNA را شناسایی کرده است ، اما فقط یک مورد (در بیماری که به اولاپاریب پاسخ نداده است) در توافق با جهش HR بوجود آمده است. علاوه بر این، TP53 جهش و جهش تومور بارگیری پاسخ اولاپاریب را پیش بینی نمی کند. درمان مهار کننده PARP تعداد کل جهش در تومورهای پاسخ دهنده را کاهش داد اما در تومورهای غیر پاسخ دهنده (پ= 0.01).

دکتر چارلز شاپیرو از سیستم بهداشتی Mount Sinai در نیویورک گفت ، با وجود اندازه کوچک مطالعه ، نتایج می توانند پتانسیل تأثیرگذاری در تفکر در مورد استفاده از مهار کننده های PARP برای درمان سرطان پستان را داشته باشند.

وی گفت: “خط جوانه زنی (جهش ها) با PARP کار می کند ، اما در مورد جهش های بدنی چندان روشن نیست.” امروز MedPage. “من فکر می کنم این مطالعه نشان می دهد جهش های سوماتیک ، جهش مناسب ، در هر مکانی که جهش وجود داشته باشد ، اگر به PARP حساس باشد ، (یک مهار کننده PARP) در تومور کار می کند ، نه لزوما جهش های ژرمینال.”

“این نشان می دهد که شما برای تعیین این جهش های هدف باید نه تنها از نظر جهش ژرمین لاین ، بلکه همچنین از نظر جهش سوماتیک تومور ، با تعیین توالی نسل بعدی یا آزمایش ژنومی دیگر ، آزمایش کنید.” مطالعه.

  • نویسنده['full_name']

    چارلز بانكد سردبیر ارشد آنكولوژی است و همچنین شامل اورولوژی ، پوست و چشم پزشکی است. وی در سال 2007 به MedPage Today پیوست. دنبال می کنم

افشای اطلاعات

این مطالعه توسط بنیاد KG Jebsen ، Helse Vest ، شورای تحقیقات نروژ ، انجمن سرطان نروژ و AstraZeneca پشتیبانی شد.

Eikesdal روابط مرتبطی را با AstraZeneca ، Novartis ، Pfizer ، Amgen ، Bristol-Myers Squibb ، Dagens Medisin ، HAI Interactive AS ، Novartis ، Pierre Fabre ، Roche ، Aptitude Health ، Daiichi Sankyo ، Eli Lilly و Merck Sharp & Dohme نشان داده است.




منبع: kaheshvazn-news.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>